Mehmet Şimşek 1 Ocak 1967 tarihinde Batman'da doğdu. Ortaokul ve lise eğitimini Gercüş'te tamamladı. Ardından üniversite eğitimini alabilmek için Ankara'ya gitti ve 1988 yılında Ankara Üniversitesi Siyasal Bilgiler Fakültesi iktisat bölümünden dönem ikincisi olarak mezun oldu. Aynı fakültede yaklaşık bir yıl araştırma görevlisi olarak çalıştı. Etibank bursu ile yüksek lisans eğitimi için İngiltere'ye gitti. Yüksek lisansını Exeter Üniversitesi'nde tamamladı. İngiltere'de eğitim alırken babası vefat etti. Finans ve ekonomi dalında yüksek lisans derecesini almaya hak kazandıktan sonra Türkiye'ye geri döndü.
Şimşek, Türkiye'ye geri döndüğünde üç ay süreliğine Etibank'ta çalıştı. 1993 yılında mecburi hizmet için geldiği Türkiye'de verilen görevde çalışırken Hürriyet gazetesindeki iş ilanlarına bakarken Amerika Birleşik Devletleri büyükelçiliğinin ekonomist aradığına ilişkin ilanı görünce açılan sınava girerek işe alındı. ABD'nin büyükelçiliğinde Türkiye ekonomisi üzerine birtakım analizler yapılan bir bölümde ''kıdemli ekonomist'' sıfatıyla 4 yıl çalıştı. Aldığı maaşın neredeyse tümünü mecburi hizmet olarak Etibank borç taksitlerini beş yıl süreyle ödemeye ayırmıştı. Burada 4 yakın süren dönemin ardından 1997 yılında ABD'de oturma izni almıştır ve New York'a taşındı. Union Bank of Switzerland'ın hisse senedi analiz biriminde işe başladı, ancak kısa bir süre sonra, 1998'in başında İstanbul'a döndü ve burada Deutsche Bank menkul değerler bölümünde çalışmaya başladı.
Ardından Merrill Lynch'te Akdeniz bölgesi sorumluluğunu üslendi. Kısa bir süre sonra Orta Avrupa ve Rusya da analizlerinin kapsamına dahil oldu ve bu görevi esnasında ilgili bölge ülkelerinin başbakan ve başkan düzeyinde çok sayıda yetkilisiyle görüşmeler yaptı. Çok geçmeden 2005 yılı sonunda Merril Lynch'ın gelişmekte olan Avrupa, Orta Doğu ve Afrika bölgesi ekonomik ve stratejik araştırmalar bölümü başkanlığına getirildi. Merkez Bankası başkanlığına aday gösterildi fakat ataması dönemin cumhurbaşkanı tarafından onaylanmadı.
Şimşek, 2007 Türkiye genel seçimlerinde AK Parti Gaziantep milletvekili olarak ilk kez Meclise girmiştir ve Recep Tayyip Erdoğan'ın kurmuş olduğu 60. Türkiye Hükûmeti'nde ekonomiden sorumlu devlet bakanı olarak yer almıştır ve 29 Ağustos 2007 tarihinde görevine başlamıştır. Ekonomiden sorumlu devlet Bakanlığı görevinin yanı sıra 2007 yılından itibaren Yüksek Planlama Kurulu, Özelleştirme Yüksek Kurulu, Savunma Sanayi Yüksek Koordinasyon Kurulu, Ekonomi Koordinasyon Kurulu, Para-Kredi ve Koordinasyon Kurulu, Bilim ve Teknoloji Yüksek Kurulu üyeliği görevlerini de yürütmektedir.
1 Mayıs 2009 tarihine kadar bu görevi yürüten Şimşek, bu tarihte ilan edilen kabine değişikliği ile Maliye Bakanlığı görevine getirilmiştir. Haziran 2011 seçimlerinde de AK Parti Batman miletvekili olarak seçilerek meclisteki yerini korumuş olan Şimşek, kurulan 61. Türkiye Cumhuriyeti Hükûmeti’nde yeniden Maliye Bakanlığı görevine getirilmiştir. Haziran 2015 seçimlerinde AK Parti Gaziantep miletvekili olarak tekrar meclise girmiştir.
Kasım 2015 Türkiye genel seçimlerinde Gaziantep milletvekili olarak tekrar seçilmiştir ve 4 Kasım 2015 tarihinde Başbakan Ahmet Davutoğlu'nun hazırlayıp sunduğu ve Cumhurbaşkanı Recep Tayyip Erdoğan’ın onayladığı 64. Hükûmet kabinesinde Başbakan Yardımcısı olarak görevlendirilmiştir. Ayrıca, 2007-2009 yılları arasında Uluslararası Para Fonu ve Dünya Bankası Türkiye Guvernörlüğü ve 2008-2011 yılları arasında İstanbul 2010 Avrupa Kültür Başkenti Ajansı Koordinasyon Kurulu Üyeliği görevlerini yürütmüştür.
22 Mayıs 2016 tarihinde Ahmet Davutoğlu istifa etmesinin ardından Binali Yıldırımın kurduğu 65. Türkiye Hükûmetinde Başbakan yardımcısı olarak yer almıştır. Kurulan yeni hükûmette Ekonomik Koordinasyon Kurulu'nun başkanlığı Şimşek'ten alınarak Binali Yıldırım'a verilmiştir.
“Emerging Markets” Dergisi tarafından 2013 yılında "Yükselen Avrupa’da Yılın Maliye Bakanı" seçildi. Aynı yıl “Foreign Policy” Dergisi tarafından da dünyanın en etkili 500 kişisinden biri olarak gösterildi.
